200年的等待，贝多芬的真实死因终于有了新发现！

▎药明康德内容团队编辑

1827年，举世闻名的作曲家贝多芬在维也纳去世，享年57岁。当人们整理贝多芬的遗物时，发现他在1802年的一份信件中就描述了自己逐渐丧失的听力以及内心的痛苦，他希望在去世之后，能由他的医生向世界公布自己遭受的疾病。

在贝多芬去世之后，人们试图从众多蛛丝马迹中寻找这位伟大作曲家生前面临的健康问题，以及导致他去世的真正原因。根据贝多芬的生前信件、日记等档案以及尸检结果，贝多芬从20多岁时就逐渐遭遇听力损伤，最终在1818年功能性失聪；他还有长期的胃肠道疾病以及肝脏疾病。其中，肝脏疾病的症状从1821年开始出现，而肝硬化导致的黄疸也被认为是他的可能死因。此外，通过一缕据称来自贝多芬的头发，有分析指出贝多芬很早就遭遇了铅中毒，这可能导致了他的听力损失……

▲绘制于1820年的贝多芬肖像画（图片来源：Beethoven-Haus Bonn）

接近200年后，贝多芬杰出的交响曲作品仍广为流传，关于他自身死因的争议似乎早已随着时间被渐渐遗忘。但就在本周，一项针对贝多芬头发进行的基因组测序研究或许揭开了尘封近200年的贝多芬死因之谜。这篇发表于《当代生物学》（Current Biology）的论文不仅找到了肝脏疾病的重要遗传风险因素，还发现贝多芬在去世前几个月感染了乙肝病毒，这可能导致了最终的死亡。

近年来，基因组测序技术的发展使得研究人员能够全面分析历史人物的健康与疾病，但前提自然是要找到合适的研究材料。在最新研究中，一支国际研究团队收集了据传属于贝多芬的8缕头发，这些头发有着各不相同的来源，其中就包括前文中为贝多芬铅中毒提供证据的头发。

DNA分析为研究人员去伪存真：其中5缕头发可以确认“几乎肯定”属于贝多芬，并且来自其生命的最后7年。这些头发属于同一位欧洲男性、DNA均与贝多芬的一位有记载的祖先匹配，并且DNA损伤模式也与贝多芬一致。其余3缕则很遗憾，并不属于贝多芬，而支持贝多芬“铅中毒”的头发也在此之列——它其实来自一位女性。

▲这一缕曾被认为属于贝多芬的头发，最终被证实属于一位女性（图片来源：Ira F. Brilliant Center for Beethoven Studies, San Jose State University. Photo by William Meredith）

确认了材料的真实性后，研究团队选择了5缕“真”头发中DNA保存最完好的一缕进行全基因组测序。这缕头发被研究团队命名为“Stumpff”，来自美国贝多芬协会一名成员的收藏。对Stumpff的测序深度达到了24倍，可以得到相当全面的基因组测序结果。

根据测序结果，贝多芬的PNPLA3基因和HFE基因表现出了可遗传的疾病风险：PNPLA3基因含有纯合性的风险突变，并且包含了与肝硬化相关性最高的突变位点，说明贝多芬具有遗传易感性；另一方面，杂合性的HFE基因可以进一步加剧风险，其中的突变放大了酒精摄入对肝脏的损伤。

▲对这缕被称为Stumpff的头发的基因组测序，揭示了贝多芬的可能死因（图片来源：Anthi Tiliakou）

当然，HFE突变加剧损伤的前提是有酒精摄入。根据贝多芬同时代其他人的描述，贝多芬的饮酒量放在当时算是中等水平，但不同来源之间的说法也存在不一致。研究指出，描述中贝多芬的饮酒量在今天仍然可能属于对肝脏有害的剂量。如果贝多芬真的在一段时间内喝了大量的酒，那么酒精与遗传风险因素相互作用，就可能造成严重的肝硬化。

这项研究的另一个意外发现是，贝多芬遭遇了乙肝病毒的感染，证据是Stumpff的基因组特定区域出现了乙肝病毒的DNA片段。由于更早期的头发中没有检测出乙肝病毒的踪迹，因此研究推测，这场感染是在贝多芬生命的最后几个月发生的。乙型肝炎加上遗传易感性和酒精摄入，为贝多芬的严重肝病以及最终的死亡提供了可能的解释。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

不过，这项研究仍不足以解释贝多芬的所有健康问题，他听力受损以及患有胃肠道疾病的原因就没有在基因组测序中得到解答。不过，研究团队仍然能够排除一些选项，例如根据基因组数据，贝多芬基本不可能因为乳糜泻或乳糖不耐受而出现胃肠道疾病。

另一项有趣的发现与贝多芬的家族史有关。研究比较了贝多芬与5位现代父系后代的Y染色体，虽然他们与贝多芬在16世纪末或17世纪初有着共同的父系祖先，但贝多芬和他们的Y染色体却不匹配，这说明贝多芬的父系中存在婚外生子的情况。

总体而言，这项研究从贝多芬的头发中揭示了他生前的健康状况以及可能的死因，并且发现了家族谱系线索。研究团队指出，接下来他们希望能通过跨越更长时间的更多头发样本，进行信息生物标志物、疾病环境因素的检验，并且借助生物信息学等研究手段更精确地研究贝多芬的疾病风险和遗传推断。

参考资料：

[1] Johannes Krause, Genomic analyses of hair from Ludwig van Beethoven, Current Biology (2023). DOI: 10.1016/j.cub.2023.02.041

[2] Beethoven’s genome offers clues to composer’s health and family history. Retrieved March 22, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/982785